ME/CFS Research Foundation investiert 2,4 Millionen Euro in neue Forschungsprojekte 

Zunehmende wissenschaftliche Erkenntnisse sprechen dafür, dass bei einer Untergruppe der ME/CFS-Patient*innen Autoantikörper und fehlgesteuerte B-Zellen eine wichtige Rolle spielen. In Studien, unter anderem an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, führte die Immunadsorption – die Entfernung von zirkulierenden Antikörpern aus dem Blut – bei einem Teil der Behandelten zu einer deutlichen, jedoch häufig nur vorübergehenden klinischen Besserung, vermutlich weil sie nur begrenzt auf die Antikörper-produzierenden B-Zellen wirkt. Die gezielte Entfernung antikörperproduzierender Zellen durch therapeutische monoklonale Antikörper ist bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eine etablierte Behandlungsstrategie. Das Projekt TAME untersucht den CD19-Antikörper Tafasitamab als möglichen neuen Therapieansatz für ME/CFS. Tafasitamab greift B-Zellen und Plasmablasten an, die an der Bildung krankheitsrelevanter Autoantikörper beteiligt sind. TAME wird als direkte Folgestudie einer bereits vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) geförderten placebo-kontrollierten PIONEER-Studie mit dem CD19-Antikörper Inebilizumab umgesetzt. Ziel ist es zu prüfen, ob Tafasitamab ähnlich wirksam wie Inebilizumab eine B-Zell-Depletion und klinische Remission erreichen oder aufrechterhalten kann. Tafasitamab ist deutlich kostengünstiger als Inebilizumab, jedoch liegen bislang nur sehr begrenzte Daten für seine Anwendung bei Autoimmunerkrankungen vor. In die TAME-Studie werden 38 Patient*innen eingeschlossen, die zuvor an der PIONEER-Studie teilgenommen haben. Je nach Studienarm in der PIONEER-studie erhalten sie Tafasitamab in unterschiedlichen Behandlungsregimen entweder erstmals als B-Zell-depletierende Therapie oder als Erhaltungstherapie nach vorausgegangener Behandlung mit Inebilizumab. Die Studie soll wichtige Erkenntnisse dazu liefern, ob eine gegen CD19-gerichtete B-Zell-Therapie ein vielversprechender Therapieansatz für eine immunologisch definierte Untergruppe von ME/CFS ist.

Dieses Projekt soll eine wichtige Lücke in der Erforschung der biologischen Ursachen von ME/CFS schließen, indem es Familien untersucht, in denen mehrere Familienmitglieder an ME/CFS erkrankt sind. Solche familiären Häufungen deutet darauf hin, dass vererbte genetische Faktoren zur Krankheitsanfälligkeit beitragen könnten. Im Rahmen des Projekts wird eine umfassend charakterisierte Kohorte von 50 Familien mit mindestens zwei betroffenen Mitgliedern aufgebaut. Die Teilnehmenden durchlaufen standardisierte klinische, neurologische und neuropsychologische Untersuchungen; schwer betroffene Personen werden im Rahmen von Hausbesuchen einbezogen. Blutproben werden mittels modernster Long-Read Gesamt-Genom-Sequenzierung (WGS) analysiert, um komplexe genetische Variationen, strukturelle Varianten, Repeat-Expansionen und DNA-Methylierungsmuster zu identifizieren, die zur Krankheitsanfälligkeit beitragen könnten. Weitere Bioproben werden in der Hannover Unified Biobank gelagert, um künftige Untersuchungen zur Immunfunktion und zu anderen molekularen Mechanismen zu ermöglichen. Durch die Kombination umfassender klinischer Phänotypisierung mit fortschrittlichen Genomik-Technologien zielt das Projekt darauf ab, genetische Anfälligkeitsfaktoren für postinfektiöses ME/CFS zu identifizieren, die Krankheitsstratifizierung zu verbessern und eine nachhaltige Ressource für die zukünftige Forschung zu schaffen. Die Ergebnisse sollen letztlich die Entwicklung verbesserter Biomarker, präziserer Diagnoseverfahren und zielgerichteter Therapiestrategien unterstützen.

Kinder und Jugendlichen, die mit postinfektiösen Erkrankungen wie ME/CFS oder Long COVID leben, werden meist behandelt, als litten sie alle an derselben Erkrankung. Jedoch ist davon auszugehen, dass sich hinter den ähnlichen Beschwerden unterschiedliche biologische Prozesse verbergen. STRAT4PAIS geht dieser verborgenen Vielfalt erstmals systematisch nach. Ausgangspunkt sind vier postinfektiöse Beschwerdebilder: auffällige Kreislauf- und Herzrhythmus-Reaktionen; eine anhaltende Auseinandersetzung des Immunsystems mit Virusinfektionen; Autoimmunprozesse; und Kopfschmerzen, bei denen sich u. a. ein erhöhter Hirndruck nachweisen lässt. Ziel ist es zu ermitteln, ob sich hinter diesen vier Bildern auch vier verschiedene biologische Mechanismen verbergen. Um das zu klären, soll das Immunsystem der betroffenen Kinder und Jugendlichen mit modernsten Verfahren der Einzelzellanalyse (Single-Cell-Technologien) untersucht werden. Kern ist die Einzelzell-Transkriptomanalyse (scRNA-seq): Nach gezielter Zellsortierung wird die Genaktivität jeder einzelnen Immunzelle ausgelesen, ergänzt um die individuellen Immunrezeptoren der T- und B-Zellen (TCR-/BCR-Repertoire) und ausgewählte Oberflächenproteine. So lassen sich erschöpfte antivirale T-Zell-Zustände und autoreaktive B-Zell-Programme auflösen; parallel dazu wird das angeborene Immunsystem analysiert (NK-Zellen, Monozyten, dendritische Zellen). Eine hochdimensionale Durchflusszytometrie überprüft Befunde in der gesamten Kohorte und eine breite Protein-Multiplexanalyse (~250 Mediatoren) erfasst das Entzündungsgeschehen. Zudem wird nach Spuren reaktivierter Herpesviren (z. B. Epstein-Barr-Virus) und Autoantikörpern gesucht. Die Messungen erfolgen zu verschiedenen Momenten des Krankheitsverlaufs; im stabilen Zustand, während Post-exertioneller Malaise (PEM) und während eines fieberhaften Infekts. Gerade diese kritischen Momente, in denen der Körper unter Belastung gerät, könnten Zusammenhänge offenlegen, die im Ruhezustand verborgen bleiben. Und weil dieselben Patient*innen in verschiedenen Zuständen mit sich selbst verglichen werden, lassen sich möglicherweise die krankheitstreibenden Veränderungen besonders klar herausarbeiten. Anhand all dieser Daten soll geprüft werden, welche Patient*innen einander biologisch ähneln und sich jeweils gemeinsamen Endotypen zuordnen lassen. So soll sichtbar gemacht werden, was diese Kinder und Jugendlichen biologisch voneinander unterscheidet, und der Weg dafür bereitet werden, dass künftige Behandlungen gezielt an der jeweiligen Ursache ansetzen. STRAT4PAIS ist u.a. an das vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) geförderte Vorhaben PEDNET-LC angebunden.

Programmierter Zelltod ist ein zentraler Abwehrmechanismus des Körpers nach Infektionen wie beispielsweise mit SARS-CoV-2, der als Bestandteil der Immunantwort die gezielte Eliminierung infizierter Zellen ermöglicht und somit die Ausbreitung der Krankheitserreger einschränkt. Gleichzeitig kann programmierter Zelltod aber entzündungsfördernde Moleküle und gewebeschädigende Signale freisetzen. Dadurch kann eine anhaltende Immunaktivierung entstehen, die zur Pathogenese postviraler Erkrankungen und zur Entstehung der charakteristischen Langzeitfolgen beitragen kann. Es ist jedoch völlig unklar, wie diese Zelltodmechanismen krankheitsrelevante chronische Entzündungsreaktionen aufrechterhalten, in welchen Organen diese Prozesse stattfinden und wie sie zur multisystemischen Symptomatik von ME/CFS beitragen. Projektziel ist es, die kausalen Zusammenhänge zwischen virusinduziertem Zelltod, chronischer Entzündung und erkrankungstypischen Symptomen zu charakterisieren. Dafür kombinieren die Projektverantwortlichen ein präklinisches in-vivo Modell der post-akuten COVID-19-Folgen mit genetischen Funktionsanalysen, moderner Ganzkörper- und Intravital-Bildgebung sowie der Analyse longitudinaler Blutproben von Patient*innen mit Post-COVID-ME/CFS. Der Ansatz verknüpft molekulare Prozesse auf zellulärer Ebene mit Organveränderungen, funktionellen Effekten und klinischen Verläufen und ermöglicht somit die Unterscheidung kausaler Signalwege von korrelativen Befunden. Im Fokus stehen Signalwege des programmierten Zelltods und einhergehender Entzündungsantworten, die mit Post-COVID-ME/CFS assoziiert sind. Ein zweistufiger Bildgebungsansatz erlaubt erstmals die systematische Kartierung von Zelltod- und Entzündungssignaturen im gesamten Organismus. Die Identifizierung dieser Signaturen wird in einer klinischen ME/CFS-Kohorte validiert, um krankheitsrelevante Blut- und Gewebemarker sowie potenziell therapeutisch adressierbare Signalwege zu identifizieren. Das Projekt soll damit grundlegende mechanistische Erkenntnisse zur Pathogenese postinfektiöser Erkrankungen liefern. Es schafft die Basis für eine Mechanismen-basierte Diagnostik, verbesserte Patient*innenstratifizierung sowie die gezielte Wiederverwendung zelltodmodulierender und antiinflammatorischer Therapien für ME/CFS und Post-COVID Syndrom.

Das Projektteam stellt die Hypothese auf, dass der auslösende Faktor bei Post-COVID-ME/CFS eine Schädigung der Innenwände der Blutgefäße (Endothel) ist: Wenn sich das Virus an die Gefäßwände anheftet, stört es deren Schutzbarriere und legt dadurch Signalproteine auf der Gefäßoberfläche für das Immunsystem frei. Darüber hinaus wird vermutet, dass das Immunsystem im Zuge seiner Reaktion Antikörper bildet, die fälschlicherweise gegen diese Proteine gerichtet sind – und dass diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) Autoantikörper keine bloßen Begleiterscheinungen, sondern aktive Treiber kardiovaskulärer Schäden sind. Indem sie eine Verengung der Blutgefäße bewirken, die Vernarbung des Herzmuskels fördernund die Gefäßwände durchlässiger machen, verringern diese Autoantikörper das zirkulierende Blutvolumen und führen zu einer Versteifung des Herzens. Das Herz kompensiert dies durch eine erhöhte Schlagfrequenz; die Fähigkeit auf körperliche Belastung zu reagieren ist jedoch kritisch eingeschränkt – ein Muster, das einer Form der Herzinsuffizienz ähnelt, bei der der Muskel eher versteift als geschwächt ist.

In der MYOFLAME-19-Studie haben die Projektverantwortlichen zuvor untersucht, ob sich diese Kaskade durch zwei komplementäre Behandlungsansätze unterbrechen lässt: Losartan zur Entspannung der Blutgefäße und Verringerung der Vernarbung sowie niedrig dosiertes Prednisolon zur Beruhigung der Immunreaktion, die der Antikörperproduktion zugrunde liegt. Während die Hauptergebnisse der klinischen Studie noch ausgewertet werden, soll das neue Projekt erstmals im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie untersuchen, ob die Behandlung den Spiegel von GPCR-Autoantikörpern senken konnte und ob eine solche Verringerung die bei den behandelten Patient*innen beobachteten Verbesserungen der Symptome und der Herzfunktion erklären kann. Unter Verwendung bereits vorliegender Blutproben aller MYOFLAME-19-Proband*innen soll dieses Projekt – als Teilstudie von MYOFLAME-19 – einen direkten Nachweis für einen Zusammenhang zwischen der gezielten Behandlung und einer Reduktion der Autoantikörper liefern, was einen bedeutenden Fortschritt für das Verständnis und die Behandlung der immunologischen Ursachen von ME/CFS mit Herzbeteiligung bedeuten würde.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Autoimmunität bei ME/CFS und Post-COVID-Syndrom (PCS) eine wichtige Rolle spielt. Die Ähnlichkeit der Symptome lässt vermuten, dass beide Erkrankungen eine gemeinsame Pathophysiologie aufweisen. Der Nachweis funktioneller GPCR-Autoantikörper korrelierte bei PCS-Patient*innen mit Fatigue, doch ist bislang unklar, warum nur bestimmte Patient*innengruppen auf immunmodulatorische Therapien ansprachen. Daher werden zusätzliche Biomarker benötigt, um die Rolle der Autoimmunität bei ME/CFS und PCS zu klären und die Wirksamkeit immunmodulatorischer Behandlungen zu überwachen. Eine vielversprechende Strategie in diesem Zusammenhang ist die Analyse des B-Zell-Rezeptor-(BCR) und T-Zell-Rezeptor-(TCR) Repertoires von ME/CFS-und PCS-Patient*innen, um expandierte oder potenziell autoreaktive Klone zu identifizieren, die als Ziel für eine Therapie in Frage kommen. Im Gegensatz zur Bulk-Sequenzierung ist die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) für den Nachweis klonal expandierter Immunzellrezeptoren (IRs) wesentlich sensitiver, da sie die Bestimmung des vollständigen BCR-und TCR-Repertoires im peripheren Blut ermöglicht und Informationen über den Differenzierungszustand sowie die metabolische Aktivität von Zellen mit unterschiedlichen BCRs und TCRs liefern kann. Die Projektverantwortlichen gehen davon aus, dass die scRNA-Seq-Analyse des Immunrezeptor-Repertoires ein sensitiver Biomarker zur Beurteilung der Pathogenese von ME/CFS und PCS sowie zur Überwachung des Ansprechens auf immunmodulatorische Behandlungen sein könnte. Im Rahmen des Projekts wollen die Forschenden klonal expandierte und potenziell autoreaktive BCRs und TCRs im peripheren Blut von ME/CFS-und PCS-Patient*innen identifizieren und die Epitope dieser Immunrezeptoren definieren. BCR-Epitop-Paare werden darüber hinaus in-vitro validiert, und klonal expandierte Immunrezeptoren werden zwischen ME/CFS-und PCS-Patient*innen sowie gesunden Kontrollpersonen verglichen. Zudem planen die Verantwortlichen, die Wirkung von Behandlungen wie BC007 und Kortikosteroiden auf das TCR-und BCR-Repertoire von ME/CFS-und PCS-Patient*innen hinsichtlich der potenziellen Eliminierung oder funktionellen Abschwächung expandierter und potenziell autoreaktiver Immunrezeptoren zu analysieren.

Die Diagnose von ME/CFS basiert derzeit auf etablierten klinischen Kriterien; objektive diagnostische Biomarker sind bislang nicht verfügbar. Biomarker könnten die klinische Diagnosestellung jedoch ergänzen, indem sie eine standardisierte Klassifikation von Patient*innen ermöglichen, diagnostische Unsicherheiten und Verzögerungen verringern sowie als objektive Messgrößen für klinische Studien dienen. Biomarker gewinnen zudem an Bedeutung, da Forschungsergebnisse auf eine biologische Heterogenität von ME/CFS hinweisen und bei einem Teil der Erkrankten immunologische Fehlregulationen sowie autoimmune Mechanismen eine zentrale Rolle spielen. Ziel des Projekts ist die Entwicklung minimaler Biomarker-Panels für die Diagnose und biologische Stratifizierung von Patient*innen mit ME/CFS. Aufbauend auf bestehenden hochdimensionalen Immun- und Proteomikdaten sollen mithilfe von Machine-Learning-Methoden jene Kombinationen von Biomarkern identifiziert werden, die eine möglichst hohe diagnostische Leistungsfähigkeit besitzen. Komplexe biologische Signaturen werden auf wenige aussagekräftige Biomarker reduziert und es wird untersucht, ob diese Biomarker-Panels eine zuverlässige Diagnose ermöglichen und eine biologische Stratifizierung in klinisch relevante Endotypen – Patient*innengruppen mit unterschiedlichen biologischen Krankheitsmechanismen – erlauben. Dadurch sollen die Voraussetzungen für eine objektivere Diagnostik und gezieltere Therapieentscheidungen geschaffen werden. Die Projektergebnisse sollen die Grundlage für die weiterführende analytische und klinische Validierung sowie die regulatorische Weiterentwicklung zu einem In-vitro-Diagnostikum (IVD) bilden. Das Projekt soll damit einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Diagnostik leisten und die Grundlage für zukünftige personalisierte Therapieansätze bei ME/CFS schaffen.